Anti concentré de Paclitaxel de médecines de Cancer pour l'infusion 30mg/5ml

Concentré de Paclitaxel pour la médecine anticancéreuse de l'infusion 30mg/5ml 

COMPOSITION :

Chaque fiole de 5 ml contient 30 le paclitaxel de mg et 49,7% v/v d'alcool déshydraté.

ACTION PHARMACOLOGIQUE :

Paclitaxel est un agent d'antimicrotubule qui favorise l'ensemble des microtubules des dimères de tubulin et stabilise des microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilité a comme conséquence l'inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubule qui est essentiel pour des fonctions cellulaires interphase et mitotic essentielles. En outre, le paclitaxel induit des rangées anormales ou des paquets de microtubules dans tout le cycle cellulaire et les asters multiples des microtubules pendant la mitose.
Après administration intraveineuse, le paclitaxel montre une baisse biphasée dans des concentrations de plasma. La baisse rapide initiale représente la distribution au compartiment et à l'élimination périphériques ; la phase postérieure est due, en partie, d'un flux relativement lent de paclitaxel du compartiment périphérique. Dans les patients soignés avec des doses de ² de 135 et 175 mg/m indiqué comme 3 et 24 infusions d'heure, la demi vie terminale moyenne s'est étendue de 3,0 à 52,7 heures. Les valeurs moyennes le dégagement au corps entier se sont étendues de 11,6 à 24 ² de l/h /m. Le volume équilibré moyen de distribution s'est étendu de 198 au ² de 688 L/m, indiquant la distribution extra-vasculaire étendue et/ou l'attache de tissu.
La pharmacocinétique du paclitaxel est non linéaire. Il y a une augmentation d'une façon disproportionnée grande de Cmax et d'AUC avec l'augmentation de la dose, accompagnée d'une diminution liée à la dose apparente du dégagement au corps entier. On observe le plus aisément ces résultats dans les patients dans qui, des concentrations élevées en plasma du paclitaxel sont réalisées. Les processus saturables dans la distribution et l'élimination/métabolisme peuvent expliquer ces résultats. 
Il n'y avait aucune preuve d'accumulation de paclitaxel avec le cours multiple de traitement.
Les études in vitro de lier aux protéines sériques humaines, utilisant des concentrations de paclitaxel s'échelonnant de 0,1 à 50 micrograms/mL, indiquent que, en moyenne, 89% de la drogue est lié. La présence du cimétidine, du ranitidine, du dexamethasone ou du diphenhydramine n'a pas affecté l'attache de protéine du paclitaxel.
La disposition du paclitaxel n'a pas été entièrement élucidée chez l'homme. Après administration intraveineuse de paclitaxel, les valeurs moyennes de la récupération urinaire cumulative de la drogue inchangée se sont étendues de 1,3 à 12,6% de la dose, indiquant le dégagement non-rénal étendu. 
Le métabolisme hépatique et le dégagement biliaire peuvent être le mécanisme principal pour la disposition du paclitaxel. Paclitaxel est métabolisé principalement par des enzymes du cytochrome P450. Des métabolites hydroxylés ont été démontrés pour être les principaux métabolites. La formation 6 du l'alpha-hydroxypaclitaxel, 3' - p-hydroxypaclitaxel et 6 l'alpha, 3' - p-dihydroxypaclitaxel est catalysée par CYP2C8, 3A4 et 2C8 et 3A4 respectivement. L'effet du dysfonctionnement rénal ou hépatique sur la disposition du paclitaxel n'a pas été étudié. Le dégagement du paclitaxel n'a pas été affecté par traitement préparatoire de cimétidine. Ketoconazole peut empêcher le métabolisme du paclitaxel. Des niveaux de plasma du doxorubicin et du doxorubicinol peuvent être augmentés quand le paclitaxel et le doxorubicin sont employés en association.

INDICATIONS :

le traitement 1.The palliatif de l'étape 3 ou 4 a avancé le carcinome local de l'ovaire après la résection chirurgicale, en combination avec le cisplatin.

gestion 2.The palliative du carcinome métastatique de l'ovaire après échec de première ligne ou de chimiothérapie suivante.

traitement 3.The du carcinome métastatique du sein après échec de polychimiothérapie ou de rechute dans les 6 mois de chimiothérapie d'appoint. La thérapie antérieure devrait avoir inclus un anthracycline à moins que médicalement contra-indicated.4.    Traitement palliatif de non-petit cancer de poumon avancé de cellules dans les patients qui ne sont pas des candidats pour la chirurgie et/ou la thérapie radiologique potentiellement curatives.

DOSAGE ET NOTICES D'EMPLOI
Dosage
Indication 1 :
Traitement primaire du carcinome ovarien : un régime de combinaison se composant du ² de Paclitaxel 135 mg/m administré plus de 24 heures, suivies du ² du cisplatin 75 mg/m, toutes les 3 semaines. Paclitaxel devrait être administré avant cisplatin.
Indication 2 et 3 :
Traitement secondaire du carcinome ovarien : Paclitaxel à une dose de ² de 175 mg/m a administré en intraveineuse plus de 3 heures où toutes les 3 semaines s'est avérées efficaces dans les patients présentant le carcinome métastatique de l'ovaire ou du sein après l'échec de la première ligne ou de la chimiothérapie suivante.
Indication 4
Traitement palliatif du non-petit carcinome avancé de poumon de cellules : la dose recommandée de Paclitaxel est ² de 175 mg/m administré pendant 3 heures ; suivi d'un composé de platine, avec un intervalle de 3 semaines entre les cours.
Paclitaxel ne devrait pas readministered jusqu'à ce que le compte de neutrophile soit au moins 1 ³ de 500/mm et le compte de plaquette est au moins ³ de 100 000/mm. Des patients qui éprouvent la neutropénie grave (compte <500> de neutrophile tous les patients doivent premedicated avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques, et des antagonistes H2 avant l'administration de Paclitaxel, par exemple mg du dexamethasone 20 oralement approximativement 12 et 6 heures avant Paclitaxel, mg IV du promethazine 25 30 à 60 minutes avant Paclitaxel, et mg du cimétidine 300 ou mg du ranitidine 50, IV 30 à 60 minutes avant Paclitaxel.
Paclitaxel devrait être administré par un filtre intégré avec une membrane microporeuse non plus grande qui le microm 0,22.
Notices d'emploi/la manipulation
Manipulation : La précaution devrait être exercée en manipulant Paclitaxel. La dilution devrait être effectuée par le personnel qualifié dans un secteur indiqué. À gants protecteurs appropriés devraient être portés. Des précautions devraient être prises pour éviter le contact avec la peau, et les muqueuses. Après exposition actuelle, on a observé le tintement, la combustion et la rougeur. En cas du contact avec la peau, le secteur devrait être lavé avec de l'eau le savon et. En cas du contact avec les muqueuses, ceux-ci devraient être rincés complètement avec de l'eau. Sur l'inhalation, la dyspnée, la douleur thoracique, les yeux brûlants, l'angine et la nausée ont été rapportés.
Préparation pour IV l'administration : Paclitaxel doit être dilué avant l'infusion. Paclitaxel devrait être dilué dans l'injection de chlorure de sodium de 0,9%, ou l'injection de dextrose de 5%, ou l'injection de chlorure de dextrose de 5% et de sodium de 0,9%, ou le dextrose de 5% dans l'injection de la sonnerie à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Les solutions préparées sont physiquement et chimiquement stables pendant jusqu'à 27 heures à la température ambiante (approximativement des états d'éclairage de 25°C) et de pièce.
Des formulations galéniques parentérales devraient être inspectées visuellement pour assurer les particules et la décoloration avant l'administration toutes les fois que la solution et le récipient laissent.
Lors de la préparation, les solutions peuvent montrer la nébulosité, qui est attribuée au véhicule de formulation. Paclitaxel devrait être administré par un filtre intégré avec un microm que 0,22 non plus grand microporeux de membrane. Aucune perte importante dans le pouvoir n'a été notée après la livraison de la solution par IV la tuyauterie contenant un filtre intégré.
Afin de réduire au minimum l'exposition patiente au plastifiant DEHP [phtalate de Di (2-ethylexyl)], qui peut être lixivié de l'infusion plastifiée de PVC met en sac ou des ensembles, les solutions diluées de Paclitaxel devrait de préférence être stockée dans des bouteilles (verre, polypropylène) ou des sachets en plastique (polypropylène, polyoléfine) et être administrée par les ensembles bordés de polyéthylène d'administration. L'utilisation des dispositifs de filtre qui incorporent l'admission courte et/ou la tuyauterie de PVC plastifiée par débouché n'a pas eu comme conséquence la lixiviation significative de DEHP.
Disposition : Tous les articles utilisés pour la reconstitution, l'administration ou le contact autrement d'entrée dans avec Paclitaxel devraient subir la disposition selon les directives locales pour la manipulation des composés cytotoxiques.

CONTRES-INDICATION
Paclitaxel est contre-indiqué dans les patients qui ont une histoire des réactions d'hypersensibilité graves à Paclitaxel ou d'autres drogues formulées avec l'huile de ricin polyoxyethylated.
Paclitaxel ne devrait pas être employé dans les patients avec des neutrophiles de ligne de base <1>

GROSSESSE ET LACTATION
Paclitaxel a été montré pour être embryotoxique, foetotoxic et pour diminuer la fertilité chez les études des animaux.
Il n'y a aucune information sur l'utilisation de Paclitaxel dans les femmes enceintes. Mal foetal de cause de Paclitaxelmay une fois administré aux femmes enceintes. Paclitaxelshould ne pas être employé pendant la grossesse. Des femmes du potentiel de grossesse devraient être conseillées d'éviter de devenir enceintes pendant la thérapie avec Paclitaxel, et d'informer le médecin de traitement immédiatement si ceci se produit.
On ne le connaît pas si Paclitaxel est excrété en lait humain. L'allaitement au sein devrait être discontinué pour la durée de la thérapie de Paclitaxel.

EFFETS SECONDAIRES ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
Effets secondaires
La fréquence et la sévérité des événements défavorables sont généralement semblables entre les patients recevant Paclitaxel pour le traitement d'ovarien, du sein ou du carcinome de poumon. Aucune des toxicités observées n'a été clairement influencée par âge.
La sécurité de la combinaison de Paclitaxel /platinum a été évaluée dans un essai aléatoire dans le carcinome ovarien et 2 procès de lll de phase dans le non-petit carcinome de poumon de cellules. À moins qu'autrement mentionné la combinaison des agents de platine de Paclitaxelwith n'a pas eu comme conséquence les changements médicalement appropriés au profil de sécurité de l'agent simple Paclitaxel.
La suppression de moelle et la neuropathie périphérique sont les principaux effets inverses liés à la dose liés à Paclitaxel. Le Myelosuppression est moins fréquent et moins grave avec une infusion de trois heures qu'avec des 24 programmes d'infusion d'heure. Le régime recommandé de Paclitaxel /cisplatin pour le traitement primaire du cancer ovarien a causé un myelosuppression plus grave que Paclitaxel d'une dose unique utilisant le programme recommandé du ² de 175 mg/m plus d'infusion de 3 heures. Il n'y avait aucune augmentation des conséquences cliniques, cependant.
Hématologique :
Comparé aux programmes de 24 heures d'infusion, la neutropénie est moins commune quand Paclitaxel est donné comme infusion de trois heures. La neutropénie est généralement rapidement réversible. La neutropénie grave se produit dans quelques patients. La neutropénie n'est pas plus fréquente ou grave dans les patients qui reçoivent la thérapie radiologique antérieure. De même, la neutropénie ne semble pas être affectée par la durée de traitement ou l'exposition cumulative. Des épisodes infectieux ont été rapportés dans quelques patients mais aucun n'a eu comme conséquence la fatalité.
La thrombocytopénie se produit dans quelques patients. On observe la thrombocytopénie grave seulement pendant les deux premiers cours. Bien que les épisodes de saignée se produisent dans quelques patients, aucun patient n'a eu besoin de la transfusion de plaquette.
On a observé l'anémie dans la majorité des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est liée au statut d'hémoglobine de ligne de base. Des transfusions de cellules rouges sont exigées dans quelques patients. 
La thérapie de Paclitaxel ne devrait pas être administrée aux patients avec la neutrophile de ligne de base compte du ³ de moins de 1.500 cells/mm. Afin de surveiller l'occurrence du myelotoxicity, on lui recommande que des comptages cellulaires périphériques fréquents de sang soient exécutés sur tous les patients recevant Paclitaxel. Des patients ne devraient pas se retraiter avec les cycles suivants de Paclitaxel jusqu'à ce que les neutrophiles récupèrent à un ³ du niveau >1,500 cells/mm et les plaquettes récupèrent à un ³ du niveau >100,000 cells/mm. Dans le cas de la neutropénie grave (la thérapie de<500> Paclitaxel, une réduction de 20% de dose pour des cours suivants de thérapie est recommandée. 
Réactions d'hypersensibilité :
Les réactions d'hypersensibilité peuvent se produire exigeant l'intervention thérapeutique et/ou la discontinuation tôt de l'infusion de Paclitaxel en dépit de la prémédication. Les symptômes graves se produisent dans la première heure de l'infusion de Paclitaxel. La dyspnée, le rinçage, les douleurs thoraciques et la tachycardie sont les manifestations les plus fréquentes.
Le dosage ou le programme de Paclitaxel n'exerce aucun effet sur la fréquence des réactions d'hypersensibilité.
Sans compter que les quelques patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, d'autres patients éprouvent des manifestations mineures compatibles avec des réactions d'hypersensibilité. Les manifestations mineures les plus fréquentes rincent, des éruptions et hypotension. 
Des patients présentant une histoire des réactions d'hypersensibilité graves aux produits contenant l'EL de Cremophor (par exemple cyclosporin pour le concentré et le teniposide d'injection pour le concentré d'injection) ne devraient pas être soignés avec Paclitaxel. Afin d'éviter l'occurrence des réactions d'hypersensibilité graves, tous les patients ont traité avec le shouldbe de Paclitaxel premedicated avec des corticostéroïdes (tels que le dexamethasone), le promethazine et des antagonistes de H 2 (tels que le cimétidine ou le ranitidine). Les symptômes mineurs tels que le rinçage, la réaction de peau, la dyspnée, l'hypotension ou la tachycardie n'exigent pas l'interruption de la thérapie. Cependant, les réactions graves, telles que l'hypotension exigeant le traitement, dyspnée exigeant des bronchodilateurs, angioedema ou urticaria généralisé exigent la discontinuation immédiate de la thérapie de secours d'andappropriate de Paclitaxel. Des patients qui ont développé des réactions d'hypersensibilité graves ne devraient pas rechallenged avec Paclitaxel.
Cardio-vasculaire :
L'hypotension et la bradycardie ont été observées pendant l'administration de Paclitaxel, mais généralement n'exigent pas le traitement. La surveillance fréquente de signe vital, en particulier pendant la première heure de l'infusion de Paclitaxel, est recommandée. La surveillance cardiaque continue n'est pas exigée excepté des patients présentant des anomalies sérieuses de conduction. (voir la section de « AVERTISSEMENTS ») des cas d'infarctus du myocarde avoir été rapporté. L'insuffisance cardiaque congestive a été rapportée typiquement dans les patients qui ont reçu l'autre chimiothérapie, notamment anthracyclines.
Les patients peuvent éprouver des événements cardio-vasculaires graves probablement liés à l'administration de Paclitaxel. Incluse sont l'hypertension, la thrombose veineuse, la tachycardie ventriculaire, et le bloc atrioventriculaire de conduction.
Des changements d'ECG sont éprouvés par quelques patients. 
Le plus souvent les modifications rapportées d'ECG sont des anomalies non spécifiques de repolarisation, tachycardie de sinus et des battements prématurés. Les relations entre Paclitaxeladministration et changements d'ECG ne sont pas claires.
Neurologique :
La neuropathie périphérique se produit et est dépendante de la dose. Les symptômes neurologiques peuvent se produire suivant le premier cours et la fréquence des symptômes peut augmenter avec l'augmentation de l'exposition à Paclitaxel. Les symptômes sensoriels se sont habituellement améliorés ou résolu dans plusieurs mois de la discontinuation de Paclitaxel. Les neuropathies préexistants résultant des thérapies antérieures ne sont pas une contre-indication pour la thérapie de Paclitaxel.
Paclitaxel contient l'alcool déshydraté, 396 mg/ml. L'attention devrait être accordée au CNS possible et à d'autres effets d'alcool.
Bien que l'occurrence de la neuropathie périphérique soit fréquente, le développement de modéré à la symptomatologie grave est peu commun et exige une réduction de dose de 20% pour tous les cours suivants de Paclitaxel.
Dans de non-petits patients de carcinome de poumon de cellules, l'administration de Paclitaxel en combination avec le cisplatin a eu comme conséquence une plus grande incidence de neurotoxicity qu'habituellement vue dans les patients recevant l'agent simple Paclitaxel.
Sans compter que la neuropathie périphérique, d'autres manifestations neurologiques rares sont saisie, syncope, ataxie et neuroencephalopathy de grand mal. Les rapports de la neuropathie de moteur avec la faiblesse distale mineure résultante et de la neuropathie autonome ayant pour résultat l'ileus paralytique et de l'hypotension orthostatique sont apparus. Le nerf optique et/ou les troubles visuels (scotomata de scintillement) ont été également rapportés, en particulier dans les patients qui ont reçu des doses plus élevées que recommandées. Ces effets généralement ont été réversibles. L'ototoxicité a été rapportée.
Arthralgie/myalgie :
L'arthralgie/myalgie se composant habituellement de la douleur dans les grands joints des bras et des jambes se produit mais est habituellement douce. Les symptômes sont habituellement des deux ou trois jours de occurrence passagers après administration et la résolution de Paclitaxel dans quelques jours.
Hépatique :
Il n'y a aucune preuve que la toxicité de Paclitaxel est augmentée une fois donnée comme infusion de trois heures dans les patients avec des enzymes élevées de foie, mais aucune donnée n'est disponible pour des patients présentant le cholestasis grave de ligne de base.
Quand Paclitaxel est donné comme infusion de 24 heures aux patients avec modéré à l'affaiblissement hépatique grave, le myelosuppression accru peut être vu par rapport aux patients présentant les essais de fonction hépatique modérément élevés donnés des infusions de 24 heures.
L'analyse limitée aux patients présentant la fonction hépatique normale de ligne de base, exemples d'expositions de bilirubine élevée a élevé le phosphate alcalin, et a élevé AST (SGOT). La nécrose hépatique et l'encéphalopathie hépatique menant à la mort ont été rapportées.
D'autres événements cliniques :
On a observé l'alopécie dans presque tous les patients. On a observé des changements passagers et doux de clou et de peau. Des rapports rares des anomalies de peau liées au rappel de rayonnement ont été reçus. Des effets secondaires gastro-intestinaux tels que la nausée/vomir, la diarrhée et le mucositis ont été rapportés. Ces manifestations sont habituellement douces pour modérer à la dose recommandée.
La phlébite fibrotique a été rapportée.
L'enterocolitis de Neutropenic a été rapporté. La pneumonite de rayonnement a été également rapportée dans les patients recevant la radiothérapie concourante.         
L'Extravasation pendant l'administration intraveineuse peut mener à l'oedème, la douleur, l'érythème et l'induration et l'ulcération. L'Extravasation peut avoir comme conséquence la cellulite. La décoloration de peau peut également se produire. La répétition des réactions de peau à un site d'administration suivante d'extravasation précédent de Paclitaxel à un site différent c.-à-d. « réaction de rappel » a été rapportée. Un traitement spécifique pour des réactions d'extravasation est inconnu actuellement. 
Des obstructions d'entrailles/perforations et les colites ischémiques ont été rapportées dans les patients soignés avec le paclitaxel.
Interaction avec d'autres médicaments et d'autres formes d'interaction :
Le régime recommandé de l'administration de Paclitaxel pour le traitement primaire du carcinome ovarien est pour que Paclitaxel soit donné avant cisplatin. Quand Paclitaxel est donné avant cisplatin, le profil de sécurité de Paclitaxel est compatible à cela rapporté pour l'usage simple d'agent. Quand Paclitaxelwas donné après cisplatin, patients a montré un myelosuppression plus profond et une diminution approximativement de 20% du dégagement de paclitaxel.        
Les médicaments simultanément administrés avec Paclitaxel (par exemple, corticostéroïdes, antihistaminiques, et antagonistes de H 2) n'ont pas semblé agir l'un sur l'autre défavorablement ; cependant, les interactions possibles de Paclitaxelwithconcomitantly ont administré des médicaments n'ont pas été formellement étudiées.
Basé sur des données in vitro, il y a la possibilité d'une inhibition de Paclitaxelmetabolism dans les patients soignés avec le ketoconazole. En conséquence, la précaution devrait être exercée en soignant des patients avec Paclitaxelwhen qu'ils reçoivent le ketoconazole en tant que thérapie concomitante.
Des niveaux de plasma du doxorubicin et du doxorubicinol peuvent être augmentés quand le paclitaxel et le doxorubicin sont employés en association.
Le métabolisme du paclitaxel est catalysé par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Faute d'études cliniques formelles d'interaction médicamenteuse, la précaution devrait être exercée en administrant Paclitaxel simultanément avec les substrats ou les inhibiteurs connus de ces isoenzymes.
Le contact du concentré non dilué avec l'équipement ou les dispositifs plastifiés du polychlorure de vinyle (PVC) utilisés pour préparer des solutions pour l'infusion n'est pas recommandé. Afin de réduire au minimum l'exposition patiente au plastifiant DEHP [phtalate de Di (2-ethylhexyl)], qui peut être lixivié de l'infusion de PVC met en sac ou des ensembles, Paclitaxelsolutions dilué devrait de préférence être stockée dans des bouteilles (verre, polypropylène) ou des sachets en plastique (polypropylène, polyoléfine) et être administrée par les ensembles bordés de polyéthylène d'administration.
Paclitaxelshould soit administré par un filtre intégré avec une membrane microporeuse non plus grande qui 0,22 microns. L'utilisation des dispositifs de filtre tels que les filtres IVEX-2 qui incorporent la tuyauterie PVC-enduite courte d'admission et de débouché n'a pas eu comme conséquence la lixiviation significative de DEHP.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité des enfants de Paclitaxelin n'ont pas été établies.

INSTRUCTIONS DE STOCKAGE
Magasin à la température ambiante ne dépassant pas 25°C.
Après que d'abord l'utilisation n'importe quel concentré inutilisé puisse être stockée à la température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant jusqu'à 28 jours.
Les solutions pour l'infusion préparée comme recommandée dans des bouteilles (verre, polypropylène) ou des sachets en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administrée par les ensembles bordés de polyéthylène d'administration, sont stables à la température ambiante (approximativement des conditions de 25°C) et d'éclairage pendant jusqu'à 27 heures.
Pour être maintenu dans le récipient externe en attendant l'emploi. Protégez contre la lumière.
MAINTENEZ HORS DE PORTÉE DES ENFANTS.