Phosphate de Fludarabine pour l'anti médecine de cancer de l'injection 50MG

Phosphate de Fludarabine pour la médecine anticancéreuse de l'injection 50MG

COMPOSITION :

Chaque fiole contient le phosphate de fludarabine de mg 50 comme gâteau solide lyophilisé (équivalent au fludarabine de mg 39,05 par fiole).

ACTION PHARMACOLOGIQUE :

Propriétés pharmacodynamiques
Phosphate de Fludarabine, un analogue fluoré de nucléotide du vidarabine antiviral d'agent, 9 bêtas-D-ARABINOFURANOSYLADENINe (arums-Un) qui est relativement résistant à la désamination par le déaminase d'adénosine.
Le phosphate de Fludarabine dephosphorylated rapidement à 2 fluoro-arums-Un qui est pris par des cellules et puis phosphorylé intracellulairement par la kinase de deoxycytidine au triphosphate actif, fluoro-arum-TRIPHOSPHATE D'ADÉNOSINE 2. Ce métabolite a été montré pour empêcher l'alpha de réductase de ribonucléotide, d'ADN polymérase/Primase de delta et epsilon, d'ADN et la ligase d'ADN empêchant de ce fait la synthèse d'ADN. En outre, l'inhibition partielle de l'ARN polymérase II et de la réduction conséquente de la synthèse de protéine se produit.
Tandis que quelques aspects du mécanisme de l'action de fluoro-arum-TRIPHOSPHATE D'ADÉNOSINE 2 sont jusqu'à présent peu clairs, on le suppose que les effets sur la synthèse toute d'ADN, d'ARN et de protéine contribuent à l'inhibition de la croissance de cellules avec l'inhibition de la synthèse d'ADN étant le facteur dominant.
En outre, les études in vitro ont prouvé que l'exposition des lymphocytes chroniques de leucémie lymphocytique à 2F-ara-A déclenche la fragmentation étendue et la mort cellulaire d'ADN caractéristiques de l'apoptosis.
Propriétés pharmacocinétiques
Plasma et pharmacocinétique urinaire du fludarabine (2F-ara-A)
La pharmacocinétique du fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse par l'injection rapide de bol, infusion à court terme et après infusion continue de phosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP). 2F-ara-A a démontré un profil pharmacocinétique semblable dans la leucémie lymphocytique chronique.
Aucune corrélation claire n'a été trouvée entre la pharmacocinétique 2F-ara-A et l'efficacité de traitement dans les cancéreux. Cependant, l'occurrence de la neutropénie et les changements d'hématocrite ont indiqué que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine diminue l'hématopoïèse d'une façon dépendante de la dose.
Distribution et métabolisme
Après l'infusion d'une dose unique 25 de mg 2F-ara-AMP par ² de m aux patients chroniques de leucémie lymphocytique pendant 30 minutes, 2F-ara-A a atteint des concentrations maximum moyennes dans le plasma du microM 3,5 à 3,7 à la fin de l'infusion. Les niveaux 2F-ara-A correspondants après la cinquième dose ont montré une accumulation modérée avec les taux maxima moyens du microM 4,4 à 4,8 à la fin de l'infusion. Pendant un programme de traitement de 5 jours, les niveaux de cuvette du plasma 2F-ara-A ont augmenté par un facteur environ de 2. Une accumulation de 2F-ara-A au-dessus de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Les niveaux de Postmaximum se sont délabrés en trois phases de disposition avec une première demi vie d'approximativement 5 minutes, une demi vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi vie terminale d'approximativement 20 heures.
Une comparaison interstudy de la pharmacocinétique 2F-ara-A a eu comme conséquence un dégagement total moyen (CL) de plasma du ² de 79 mL/min/m (2,2 mL/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) du ² de 83 L/m (2,4 L/kg). Les données ont montré une variabilité interindividuelle élevée. Après administration intraveineuse des niveaux de plasma de phosphate de fludarabine de 2F-ara-A et de secteurs sous les courbes de temps de niveau de plasma a augmenté linéairement avec la dose, tandis que les demi vies, le dégagement de plasma et les volumes de distribution sont demeurés indépendant de constante de la dose indiquant un comportement linéaire de dose.
Élimination
l'élimination 2F-ara-A est en grande partie par l'excrétion rénale, 40 à 60% de la dose intraveineuse administrée a été excrétée dans l'urine.
Caractéristiques dans les patients
Les personnes avec la fonction rénale altérée ont exhibé un dégagement au corps entier réduit, indiquant le besoin de réduction de dose. Les investigations in vitro avec les protéines humaines de plasma n'ont indiqué aucune tendance prononcée de l'attache de la protéine 2F-ara-A.
•        Pharmacocinétique cellulaire de triphosphate de fludarabine
2F-ara-A est activement transporté dans les cellules leucémiques, sur quoi il rephosphorylated au monophosphate et plus tard aux Di et au triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le métabolite intracellulaire principal et le seul métabolite connu pour avoir l'activité cytotoxique. Les niveaux 2F-ara-ATP maximum dans les lymphocytes leucémiques des patients chroniques de leucémie lymphocytique ont été observés à une médiane de 4 heures et ont montré une variation considérable par rapport à une concentration maximale médiane d'approximativement 20 microM, les niveaux 2F-ara-ATP en cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les niveaux 2F-ara-A maximum dans le plasma indiquant une accumulation aux sites de cible. L'incubation in vitro des lymphocytes leucémiques a montré des relations linéaires entre l'exposition 2F-ara-A extracellulaire (produit de la concentration 2F-ara-A et la durée de l'incubation) et 2F-ara-ATP l'enrichissement intracellulaire, l'élimination 2F-ara-ATP des cellules cibles a montré des valeurs médianes de demi vie de 15 et 23 heures.

INDICATIONS :

Fludarabine est indiqué pour le traitement des patients avec la leucémie lymphocytique chronique de lymphocyte B qui n'ont pas répondu à ou n'ont pas progressé pendant le traitement avec au moins un alcoyler-agent standard contenant le régime.

CONTRES-INDICATION
Fludarabine est contre-indiqué dans ces patients qui sont hypersensibles au fludarabine ou ses composants et dans les patients renally altérés présentant le dégagement <30> de créatinine la sécurité et l'efficacité de Fludarabine chez les enfants n'a pas été établie.
Grossesse
Fludarabine ne devrait pas être employé pendant la grossesse.
Les études d'embriotoxicité chez les animaux ont démontré un potentiel embryotoxique et/ou tératogénique posant un risque approprié aux humains à la dose thérapeutique envisagée. Les données précliniques chez les rats ont démontré un transfert de phosphate et/ou de métabolites de fludarabine par la barrière feto-placentaire.
Un cas d'utilisation de phosphate de fludarabine pendant la grossesse tôt menant à la malformation squelettique et cardiaque dans le nouveau-né a été rapporté.
Des femmes du potentiel de grossesse devraient être conseillées d'éviter de devenir enceintes et d'informer le médecin de traitement immédiatement si ceci se produit.
Lactation
On ne le connaît pas si cette drogue est excrétée en lait humain.
Cependant, il y a des preuves des données précliniques que phosphate de fludarabine et/ou transfert de métabolites à partir de sang maternel au lait.
Par conséquent, allaiter devrait être discontinué pour la durée de la thérapie de Fludarabine.

DOSAGE ET NOTICES D'EMPLOI

Informations générales
Fonction réduite de rein
Des doses devraient être ajustées aux patients présentant la fonction réduite de rein. Si le dégagement de créatinine est entre 30 et 70 mL/min, la dose devrait être réduite de jusqu'à 50% et la surveillance hématologique étroite devrait être employée pour évaluer la toxicité. Voir pour de plus amples informations « les précautions spéciales ». Le traitement de Fludarabine est contre-indiqué si le dégagement de créatinine est <30>
Fludarabine devrait être préparé pour l'usage parentéral en ajoutant aseptiquement l'eau stérile pour l'injection.
Une fois reconstitué avec 2 ml de l'eau stérile pour l'injection, le gâteau solide devrait entièrement se dissoudre dans 15 secondes ou moins.
Chaque ml de la solution en résultant contiendra mg 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 de mannitol, et hydroxyde de sodium pour ajuster le pH sur 7,7. La gamme de pH pour le produit fini est de 7,2 à 8,2.
Jetez dans un délai de 8 heures de reconstitution.
Dosage
Fludarabine devrait être administré sous la direction d'un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation de la thérapie antinéoplastique.
On lui recommande vivement que Fludarabine devrait être seulement administré en intraveineuse. On n'a rapporté aucun cas dans lequel a paravenously administré Fludarabine mené aux réactions défavorables locales graves. Cependant, l'administration paravenous involontaire doit être évitée.
Adultes
La dose recommandée est surface de corps de ² de 25 mg/m donnée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours par l'itinéraire intraveineux. Chaque fiole doit se composer dans 2 ml d'eau pour l'injection. Chaque ml de la solution en résultant contiendra le phosphate de fludarabine de mg 25. La dose ne devrait pas être dépassée pendant que le neurotoxicity grave peut se produire.
La dose exigée (calculée sur la base de la surface du corps du patient) est élaborée dans une seringue. Pour l'injection intraveineuse de bol cette dose est encore diluée dans 10 ml de salin physiologique. Alternativement, la dose exigée élaborée dans une seringue peut être diluée dans 100 salins physiologiques de ml et être infusée plus d'approximativement 30 minutes.
Selon le succès de traitement et la tolérabilité de la drogue, Fludarabine devrait être administré dans les patients chroniques de leucémie lymphocytique jusqu'à l'accomplissement de la meilleure réponse (remise complète ou partielle, habituellement 6 cycles) et alors la drogue devrait être discontinuée.
Manipulation et disposition
Fludarabine ne devrait pas être manipulé par le personnel enceinte.
On devrait observer des procédures pour la manipulation et la disposition appropriées. L'attention devrait être accordée à la manipulation et à la disposition selon des directives utilisées pour la médecine cytotoxique. N'importe quels débordement ou déchets peut être débarrassé par incinération.
La précaution devrait être exercée dans la manipulation et la préparation de la solution. L'utilisation des gants de latex et des verres de sûreté est recommandée pour éviter l'exposition en cas de rupture de la fiole ou de tout autre débordement accidentel. Si la solution entre en contact avec la peau ou les muqueuses, le secteur devrait être lavé complètement avec de l'eau le savon et. En cas du contact avec les yeux, rincez-les complètement par des quantités copieuses de l'eau. L'exposition par inhalation devrait être évitée.

EFFETS SECONDAIRES ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
Effets secondaires
Les événements défavorables les plus communs incluent le myelosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), la fièvre, les froids et l'infection comprenant la pneumonie. D'autres événements généralement rapportés incluent l'oedème, la malaise, la fatigue, la faiblesse, la neuropathie périphérique, les troubles visuels, l'anorexie, la nausée, le vomissement, la diarrhée, la stomatite et les éruptions cutanées. Les infections opportunistes sérieuses se sont produites dans les patients soignés avec Fludarabine. Des morts par suite des événements défavorables sérieux ont été rapportés.
Le plus souvent les événements défavorables rapportés et ces réactions qui plus clair sont liés à la drogue sont arrangés ci-dessous selon le système de corps. Leurs fréquences (terrain communal >1%, >0,1%rareet <1>Fludarabin. Les événements rares (<0> corps dans son ensemble
La fièvre, les froids, l'infection, la malaise, la faiblesse et la fatigue ont été généralement rapportés.
Système Haemic et lymphatique
Des événements hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie, et anémie) ont été rapportés dans la majorité de patients soignés avec Fludarabine. Le Myelosuppression peut être grave et cumulatif. L'effet prolongé de Fludara sur la diminution du nombre de lymphocytes T peut mener au risque accru pour des infections opportunistes, y compris ceux dus à la réactivation virale latente, par exemple à leucoencephalopathy multifocal progressif.
Médicalement les phénomènes autoimmuns significatifs sont rares dans les patients recevant Fludarabine (voir « les précautions spéciales ").
Désordres métaboliques et nutritionnels
Le syndrome de lysis de tumeur a été rapporté dans les patients soignés avec Fludarabine. Cette complication peut inclure le hyperuricaemia, l'hyperphosphatémie, le hypocalcaemia, l'acidose métabolique, le hyperkalaemia, le haematuria, le crystalluria d'urate, et l'insuffisance rénale. Le début de ce syndrome peut être annoncé par douleur et haematuria de flanc.
L'oedème a été généralement rapporté.
Les changements des niveaux hépatiques et pancréatiques d'enzymes sont rares.
Système nerveux
Le coma, les saisies et l'agitation se produisent rarement et confusion inhabituellement. On a généralement observé la neuropathie périphérique.
Sens spéciaux
Des troubles visuels sont généralement rapportés des événements dans les patients soignés avec Fludarabine. Dans de rares cas, la névrite optique, la neuropathie optique et la cécité se sont produites.
Appareil respiratoire
La pneumonie se produit généralement en association avec le traitement de Fludarabine. Les réactions d'hypersensibilité pulmonaires à Fludara (pulmonaire infiltre/pneumonite/fibrose) lié à la dyspnée et à la toux sont rares.
Appareil digestif
Les perturbations gastro-intestinales telles que la nausée et vomissement, l'anorexie, la diarrhée et la stomatite sont des événements communs. Le saignement gastro-intestinal, principalement lié à la thrombocytopénie, a été rapporté dans les patients soignés avec Fludarabine.
Système cardio-vasculaire
Dans de rares cas, l'arrêt du coeur et l'arythmie ont été rapportés dans les patients soignés avec Fludarabine.
Système urogénital
Des rares cas de cystite hémorragique ont été rapportés dans les patients soignés avec Fludarabine.
Peau et annexes
Des éruptions cutanées ont été généralement rapportées dans les patients soignés avec Fludarabine.
Dans de rares cas un syndrome de Stevens-Johnson ou un necrolysis épidermique toxique (le syndrome de Lyell) peut se développer.
Précautions spéciales
Neurotoxicity
Une fois utilisé aux doses élevées dans le dose-rangement étudie dans les patients présentant la leucémie aiguë, Fludarabine a été associé aux effets neurologiques graves, y compris la cécité, le coma et la mort. Cette toxicité grave de système nerveux central s'est produite dans 36% de patients soignés en intraveineuse avec des doses approximativement quatre fois plus grand (² /day de 96 mg/m pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée pour le traitement de la leucémie lymphocytique chronique. Dans les patients soignés aux doses de l'ordre de la dose recommandée pour la toxicité grave chronique de système nerveux central de leucémie lymphocytique s'est produit rarement (coma, saisies et agitation) ou inhabituellement (confusion). On devrait de près observer des patients pour des signes des effets secondaires neurologiques.
L'effet de l'administration chronique de Fludarabine sur le système nerveux central est inconnu. Cependant, les patients ont toléré la dose recommandée, dans quelques études pendant des temps relativement longs de traitement, par lequel jusqu'à 26 cours de thérapie aient été administrés.
État de santé altéré
Dans les patients présentant l'état de santé altéré, Fludarabine ne devrait pas être donné. Ceci s'applique particulièrement pour des patients avec l'affaiblissement grave de la fonction de moelle (thrombocytopénie, anémie, et/ou granulocytopenia), de l'immunodéficit ou présentant une histoire de l'infection opportuniste.
Myelosuppression
La suppression de moelle grave, notamment anémie, thrombocytopénie et neutropénie, a été rapportée dans les patients soignés avec Fludarabine. Dans une phase où j'étudie dans les patients solides de tumeur, le temps médian aux comptes de nadir étaient 13 jours (3 à 25 les jours de gamme,) pour des granulocytes et de 16 jours (2 à 32 les jours de gamme,) pour des plaquettes. La plupart des patients ont eu l'affaiblissement hématologique à la ligne de base en raison de la maladie ou en raison de la thérapie myelosuppressive antérieure. Le myelosuppression cumulatif peut être vu. Tandis que le myelosuppression causé par la chimiothérapie est souvent réversible, l'administration du phosphate de fludarabine exige la surveillance hématologique soigneuse.
Fludarabine est un agent antinéoplastique efficace avec des effets secondaires toxiques potentiellement significatifs. On devrait de près observer des patients subissant la thérapie pour des signes de la toxicité hématologique et non-hématologique. L'évaluation périodique de la numération globulaire périphérique est recommandée pour détecter le développement de l'anémie, de la neutropénie et de la thrombocytopénie.
Transfusion des produits sanguins
le greffe-contre-centre serveur Transfusion-associé on a observé rarement que la maladie (réaction par les lymphocytes immunocompetent transfusés au centre serveur) après transfusion de sang non irradié dans Fludarabine a soigné des patients. Des résultats mortels par suite de cette maladie ont été rapportés avec une haute fréquence. Par conséquent les patients qui ont besoin de la transfusion sanguine et qui subissent, ou qui ont reçu, traitement avec Fludarabine devraient recevoir le sang irradié seulement.
Lésions de cancer de la peau
Le réversible empirant ou évasent du cancer de la peau préexistant que des lésions a été rapportées dans des certains patients pendant ou thérapie d'afterFludarabine.
Syndrome de lysis de tumeur
Le syndrome de lysis de tumeur lié au traitement de Fludarabine a été rapporté dans les patients présentant de grandes charges de tumeur. Puisque Fludarabine peut induire une réponse dès la première semaine du traitement, des précautions devraient être rentrées ces patients en danger de développer cette complication.
Phénomènes autoimmuns
Indépendamment de n'importe quelle histoire précédente des processus autoimmuns ou du Coombs examinez le statut, potentiellement mortel et on a rapporté que des phénomènes autoimmuns parfois mortels (par exemple anémie hémolytique autoimmune, thrombocytopénie autoimmune, syndrome thrombocytopenic de purpora, pemphigus, d'Evans) se produisent pendant ou après le traitement avec Fludarabine. La majorité de patients éprouvant l'anémie hémolytique a développé une répétition dans le processus hémolytique après rechallenge avec Fludarabine.
Des patients suivant le traitement avec Fludarabine devraient être attentivement suivis pour des signes de l'anémie hémolytique autoimmune (baisse en hémoglobine liée avec l'hémolyse et l'essai de Coombs de positif). La discontinuation de la thérapie avec Fludarabine est recommandée en cas d'hémolyse. La transfusion sanguine (irradiée, voir ci-dessus) et les préparations d'adrenocorticoid sont les mesures de traitement les plus communes pour l'anémie hémolytique autoimmune.
Fonction rénale réduite
Le dégagement au corps entier du métabolite principal 2-F-ara-A de plasma montre une corrélation avec le dégagement de créatinine, indiquant l'importance de la voie rénale d'excrétion pour l'élimination du composé. Les patients présentant la fonction rénale réduite ont démontré une exposition au corps entier accrue (AUC de 2F-ara-A). Les données cliniques limitées sont disponibles dans les patients présentant l'affaiblissement de la fonction rénale (dégagement de créatinine en-dessous de 70 mL/minute).
Par conséquent, si on suspecte médicalement l'affaiblissement rénal, ou dans les patients au-dessus de l'âge de 70 ans, dégagement de créatinine devrait être mesuré. Si le dégagement de créatinine est entre 30 et 70 mL/min, la dose devrait être réduite de jusqu'à 50% et la surveillance hématologique étroite devrait être employée pour évaluer la toxicité. Le traitement de Fludarabine est contre-indiqué, si le dégagement de créatinine est <30> les personnes âgées
Puisqu'il y a des données limitées pour l'usage de Fludarabine chez les personnes âgées (années >75), la précaution devrait être exercée avec l'administration de Fludarabine dans ces patients.
Contraception
Les femelles du potentiel de grossesse et les mâles doivent prendre des mesures contraceptives pendant et au moins pendant 6 mois après arrêt de thérapie.
Vaccination
Pendant et après le traitement avec Fludarabine, la vaccination avec les vaccins vivants devrait être évitée.
Interaction avec d'autres médecines et d'autres formes d'interaction
Dans l'enquête clinique utilisant Fludarabine en combination avec le pentostatin (deoxycoformycin) pour le traitement de la leucémie lymphocytique chronique réfractaire il y avait une incidence inadmissiblement élevée de la toxicité pulmonaire mortelle. Par conséquent, l'utilisation de Fludarabine en combination avec le pentostatin n'est pas recommandée.
L'efficacité thérapeutique de Fludarabine peut être réduite par le dipyridamole et d'autres inhibiteurs de prise d'adénosine.

INSTRUCTIONS DE STOCKAGE : 

Ombrageant, la conservation froide
MAINTENEZ HORS DE PORTÉE DES ENFANTS.